強生、輝瑞等全球Top20藥企為何紛紛選擇同一技術布局小分子新藥研發？

發布日期：2022-03-11 18:11
2017年，GSK關閉上海張江的神經疾病研發中心；禮來制藥關閉上海張江的中國研發中心；2016年，諾華關閉細胞和基因療法部門；2015年，艾伯維關閉腎病研究中心。......與過去15年跨國藥企爭先在華建立研發中心的繁榮景象相比，近幾年跨國大藥企對其在華研發中心及投入資源的大幅削減甚至關閉，讓人不免對新藥研發前景擔憂。
據德勤2017年12月發布的報告，2017年新藥研發的投資回報率僅為3.2%，上市一款新藥的成本高達19.9億美元。

除了巨大的研發投入，通常新藥上市時，最初化合物專利保護期也所剩無幾，觸底可見的專利保護期甚至無法支持到新藥銷售峰值就要面對仿制藥的圍攻及專利挑戰。
在保證新藥質量前提下，如何縮短研發周期，提高成功率成為所有制藥人關心的話題。無論是合作研發，IP-VC-CRO，整體外包等模式，還是深入研究靶點，提高篩選技術等手段，科學家們都在進行積極嘗試。
2018年6月，阿斯利康的科學家統計了2016年-2017年間發表在《Journal of Medicinal Chemistry》的66篇新藥研發類文章以探討常用的藥物發現策略，總結出5種常用的技術，包括基于已知結構化合物的衍生物方法、隨機高通量篩選、基于結構的藥物設計、基于片段的先導化合物發現及DNA編碼化合物庫篩選。其中DNA編碼化合物庫技術是新藥研發中的新興技術之一，在過去幾年時間里取得了巨大發展，受到國內外大藥企及投資人的青睞。
有報道稱，阿斯利康曾表示使用DEL技術是促使其研發生產率發生好轉的原因之一。
對1992年-2018年7月期間被PubMed數據庫收錄的DNA編碼化合物庫技術相關文獻分析，在學術界和工業界，DNA編碼化合物庫技術的研究與應用自2012年開始呈現上升趨勢，眾多基于DEL技術的新藥研發成果、大型交易合作及從事DNA編碼化合物庫的公司也自這一時間節點開始密集出現。大型合作交易如Sanofi與DICE合同總金額23億美元的新藥研發合作。
1992-2018年收錄在pubmed中基于DNA編碼化合物庫技術的文獻分類 據進一步統計，全球Top 20（按2016年銷售額排名）的藥企中，有19個通過外部合作或內部研發方式利用DNA編碼化合物庫技術布局新藥研發。
 
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DNA編碼化合物庫技術賦能新藥研發

傳統的化合物庫，受限于化合物合成成本高，存儲空間要求大，篩選條件要求嚴苛及自動化程度要求高諸多限制，可供篩選的化合物庫的容量往往在百萬級。而先導化合物發現的重要條件就是需要有足夠數量的化合物可供篩選。大型化合物庫常需要經過數十年積累及大量持續的資金投入，對于中國致力于新藥研發的公司，用常規方法建造一個數百萬級的化合物庫并非最佳選擇。但科學家們追求更大化學空間的腳步從未停歇，并將目光聚集到了DNA編碼化合物庫技術領域。
RIP1抑制劑的發現就是DNA編碼化合物技術應用的典型案例。
立項之初，葛蘭素史克科學家Harris等分別使用基于熒光偏振篩選手段對內部包含40000化合物的激酶庫進行篩選，同時使用高通量篩選技術對包含200萬化合物的庫進行篩選，均未得到理想的先導化合物。最后通過DNA編碼化合物庫技術對77億化合物進行篩選，一次性得到了能夠特異性與RIP1靶點結合并高效阻斷TNF依賴的細胞通路的苗頭化合物GSK481。在后續優化過程中，僅修改了雜環上兩個原子后直接進入臨床，目前該化合物處于II期臨床研究。
相對于傳統技術，DNA編碼化合物庫不僅能夠觸及更廣闊的化學空間，由于對試劑需求量，硬件設施等要求相對更易實現，合成及篩選成本顯著降低。

相對于傳統技術，DEL技術不僅在篩選化合物數量及成本上有優勢，在篩選效率及時間上也有優勢。
通常合成一個DNA編碼化合物庫僅需幾周時間，篩選百億級化合物僅需幾個月，很大程度上縮短了新藥發現周期。此外，該技術針對成熟靶點能夠快速高效發現全新結構的化合物，避免低水平重復；針對傳統認為小分子成藥困難的靶點能夠篩選到苗頭化合物，例如PPI類靶點，IL17靶點；針對新興靶點能夠高效尋找到Starting Point, 為快速開展后續研究搶占該領域先機提供可能。
DNA編碼化合物庫技術能夠針對傳統靶點，具有挑戰性的靶點及新興靶點進行篩選并成功產生優質苗頭化合物Med. Chem. Commun., 2016,7, 1898-1909 
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中國應對新藥研發危機的策略

DNA編碼化合物庫技術是多學科高度整合的技術平臺，目前全球能夠規模化對外提供基于DNA編碼化合物庫進行新藥研發合作的主要有X-Chem、Nuevolution及HitGen(成都先導)。
其中，作為中國第一家基于DNA編碼化合物庫技術從事新藥研發的生物技術公司，2015年至今，該公司公開了22個新藥研發合作伙伴，其中不乏與輝瑞，默沙東等的不斷擴大合作。
成都先導部分公開合作伙伴（按合作時間排序）數據來源：成都先導官網 全球范圍內，據各公司網站等公開數據不完全統計，2015年至今，全球公開的基于DNA編碼化合物庫技術的新藥研發合作數量為64個，成都先導合作數量占比34.4%，美國X-Chem占比25%，丹麥Nuevolution占比12.5%。
2015-2018全球公開的基于DNA編碼化合物庫技術的合作分布（全球公開交易總數量：64個） DNA編碼化合物庫技術能夠針對某個疾病機理，篩選到其他技術可能錯過的優質先導化合物，保證了篩選的廣度，提高了篩選的效率，為中國本土致力于新藥研發的生物技術公司或轉型中的傳統藥企在熱門靶點或新興靶點上布局、低成本高效進行新藥研發提供了新的解決方案。 
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結語：創新引領未來

新藥研發的根本目的是在未滿足治療需求的疾病領域不斷尋找到能夠有效調控疾病靶點的新分子實體。雖然在與疾病漫長的斗爭中，人類成功將許多惡性疾病轉變成慢性病，許多慢性病被治愈，但這場戰爭遠未結束，更加“頑固”的疾病隨著科學技術的發展而被發現，成為影響人類生活質量的新威脅。
面對新的挑戰，創新勢在必行。
正如標題所拋出的問題，全球Top20的藥企中有19個選擇利用DNA編碼化合物庫技術布局新藥研發，一方面證明了該技術在新藥研發中的巨大潛力，另一方面也說明在嚴峻的挑戰面前，即便是跨國藥企，采用創新技術進行新藥研發也是快速實現企業戰略目標的重要手段。